Admettons le schéma évolutif suivant:
Etant donné que la duplication (ayant produit les paralogues) a eu lieu AVANT la spéciation (ayant produit les orthologues), les orthologues devraient être plus proches entre eux que les paralogues. L'arbre devrait donc ressembler à :
Mais certains mécanismes d'évolution interfèrent avec ce schéma idéal:
On peut également avoir une organisation multidomaine qui provoque des erreurs sur les distances quand celles-ci sont calculées sur le gène entier.